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29 DE FEBRERO DÍA MUNDIAL DE LAS ENFERMEDADES RARAS
LA AME.
Definición y manifestaciones clínicas de la atrofia muscular espinal
Para que ocurra el fenómeno de la contracción muscular, debe contarse con la integridad de determinadas estructuras del organismo a fin de que ésta se pueda realizar sin problemas. El impulso motor se origina en las neuronas del cerebro y se transmite hacia otras neuronas ubicadas a lo largo del tronco cerebral y la médula espinal.
En el cerebro existen neuronas que dirigen los movimientos voluntarios y otras que controlan los movimientos involuntarios de los músculos dando estas últimas, entre otras cosas, el tono muscular adecuado. En la médula espinal, las neuronas motoras se sitúan en una zona llamada asta anterior que, por este motivo, también se conocen como células o neuronas del asta anterior.
A partir de estos centros, el estímulo se dirige hasta la placa neuromuscular desde donde, por distintas reacciones fisico-químicas, se produce la contracción muscular. Las atrofias musculares espinales (AME) constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la pérdida o degeneración de las neuronas del asta anterior de la médula espinal.
El mal funcionamiento de estas neuronas hace que el impulso nervioso no pueda transmitirse correctamente y, por lo tanto, tanto los movimientos como el tono muscular se ven afectados. El hecho de que el músculo no reciba la información adecuada para su funcionamiento hace que éste se atrofie, y de ahí el nombre de la enfermedad que refleja el problema: los músculos se atrofian por causa de las neuronas de la médula espinal. Inicialmente, están mas afectados los músculos proximales (aquellos más cerca del tronco) y la debilidad en los miembros inferiores suele ser generalmente mayor que la de los miembros superiores. No se han descrito alteraciones de la sensibilidad ni del rendimiento intelectual.
El nivel de afectación de esas neuronas no es similar en todos los enfermos. Cuando éste es muy importante, el cuadro clínico es grave y se manifiesta a partir del nacimiento e incluso muchas madres notan disminución de los movimientos musculares y del tono muscular, y nunca llegan a sentarse porque el tronco no alcanza a desarrollar la suficiente fuerza. Lo mismo les ocurre a los músculos respiratorios intercostales: éste es el motivo de que en estos pacientes, las complicaciones y causa de muerte (casi siempre antes de los dos años de edad) sean de tipo respiratorio. También existen movimientos anormales de la lengua (fasciculaciones), trastornos de deglución y la alimentación. Esta forma grave de evolución fatal de la conoce como AME tipo I o enfermedad de Werding-Hoffmann.
Existen además otras dos formas menos graves que se diferencian por la edad de comienzo de los síntomas y la evolución de la fuerza muscular que puedan desarrollar los pacientes. En la AME tipo II o forma intermedia, los síntomas aparecen un poco más tarde que en la tipo I aunque siempre antes de los 18-24 meses. Los niños con este tipo de AME llegan a sentarse e incluso en algún determinado momento se ponen de pie aunque siempre con ayuda. Sin embargo, no llegan a deambular por sus propios medios y pueden evolucionar desfavorablemente más tarde durante la infancia o la adolescencia. La AME tipo III o enfermedad de Kugelberg-Welander comienza a manifestarse después de los 18-24 meses e incluso puede comenzar en la adolescencia o en etapas tempranas de la vida adulta. Los pacientes pueden sentarse y deambular por sus propios medios y, aunque posteriormente la debilidad se va haciendo más pronunciada, llegan casi todos a la edad adulta.
Existe una forma de aparición tardía más allá de los 30 años: la AME tipo IV caracterizada por un proceso de evolución más lento. Es curioso notar que es infrecuente que una AME comience a manifestarse entre los 18 y 30 años.
Diagnóstico
Ante un paciente con sospecha clínica de AME, además de las manifestaciones clínicas, se suelen realizar una serie de pruebas como la dosificación de enzimas musculares (por ejemplo, la creatinquinasa sérica) cuyo resultado puede ser normal o ligeramente elevado en caso de AME. Esto se hace para destacar un compromiso muscular primario (por ejemplo, las distrofias musculares) en el que dichas enzimas están muy elevadas. En aquellos casos tipo III cuya musculatura está muy afectada, los valores de estas enzimas pueden ser anormalmente altos y confundir el diagnóstico. También se realiza el electromiograma (EMG) que mide la actividad eléctrica del músculo.
En este procedimiento, una pequeña aguja se inserta en los músculos de brazos y piernas y se registra un patrón característico de actividad muscular. En la AME, este patrón es neurogénico (es decir, existen signos de denervación: el músculo está bien pero no tiene control nervioso por afectación de las motoneuronas). Si el proceso fuera primariamente muscular el patrón sería entonces miógenico.
Como en el caso de las enzimas musculares, un músculo muy afectado de un paciente con una AME tipo III, puede dar un patrón mixto o miógenico. El tercer procedimiento es quirúrgico: la biopsia muscular que consiste en una pequeña incisión de la que se extrae una muestra de músculo para analizar y observar su afectación primario o secundaria. También es posible realizar la biopsia a través de una aguja. Otra vez aquí el grado de afectación muscular puede dar resultados confusos.
Genética
Antes de entrar de lleno en la genética de la AME, comentaremos dos conceptos que pueden a ayudar a entenderla mejor. El primero se refiere a que los genes (formados por ADN) estén presentes en el núcleo de todas las células de un individuo. Estos genes llevan la información para que se sinteticen las proteínas del organismo y transmiten esa información a través de un mensajero (formado por ARN). Es como que la información genética es muy valiosa y no se debe arriesgar o perder cada vez que se produce una proteína; por este motivo se vale de intermediarios. El segundo concepto se refiere a que un individuo tiene dos copias de cada gen (una en cada lugar del cromosomas asignado a ese fin) y que esas copias se heredan una del padre y otra de la madre.
La atrofia muscular espinal se hereda en forma autosómica recesiva; es decir, ocurre cuando existen dos copias mutadas de un gen que está localizado en el cromosoma 5 identificado en 1995. En este gen, estas dos copias provienen una del padre y otra de la madre que, al no tener la enfermedad, serían portadores sanos de la misma. El gen recibe el nombre de SMN (Survival Motor Neuron o gen que ayuda a la supervivencia de las neuronas motoras). El gen SMN tiene una particularidad: está duplicado (genes SMN 1 y 2); es decir, cada individuo tiene cuatro genes. Las diferencias entre uno y otro son muy sutiles (sólo unos cambios de bases, las piezas que constituyen el ADN) pero cobran importancia porque pueden cambiar su función, y significado como veremos más adelante.
Posibilidades terapéuticas
En la actualidad, la AME no tiene un tratamiento efectivo ni curativo.Existen medidas de sostén y fisioterapia, especialmente en los pacientes con la forma tipo II y III para fomentar la bipedestación o para evitar o retrasar la aparición de escoliosis (desviación de la columna). En relación a las medidas paliativas farmacológicas, existe la teoría de que ciertos fármacos como las neurotrofinas, el riluzol, la gabapentina y los beta adrenérgicos podrían ayudar al manejo de la enfermedad. Sin embargo, no existen aún estudios controlados en los pacientes con AME y la experiencia con otra enfermedad de motoneurona como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), indica que los pacientes tratados con algunas de ellas no han notado ninguna mejoría especial relacionada con alguna de la funciones esenciales para la calidad de vida.
A partir de la identificación del gen, el descubrimiento de su función, el estudio de los factores protectores de otras neuronas, la posibilidad de aprovechar el gen homólogo (SMN2) aumentando o modificando su expresión y la posibilidad de corregir el defecto molecular con la introducción del gen sano en las células de pacientes, son los pilares en que se basa la terapia futura de esta enfermedad.
La Dra. J. Melki, que en 1995 lideró el grupo que identificó el gen SMN, recientemente ha desarrollado en laboratorio un ratón con la enfermedad que posiblemente servirá como modelo animal donde probar todas estas alternativas terapéuticas. El avance en los conocimientos sobre la enfermedad en estos últimos cuatro años implica que las familias afectadas se les deba pedir mucha paciencia y cautela, pero también optimismo y confianza en el futuro.
Dr. Eduardo Tizzano Ferrari
Servicio de Genética del Hospital de la Santa Creu y San Pau de Barcelona
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